BerGenBio, PCI Biotech og Targovax – Lærdommer fra Incytes mageplask

Flere av bioteknologiselskapene på Oslo Børs kjører i dag studier hvor de kombinerer sine medikamenter med allerede godkjente legemidler, noe som kalles kombinasjons-studier. Dette gjelder for selskaper som PCI Biotech (PCIB), Targovax (TRVX), BerGenBio (BGBIO), og snart også Nordic Nanovector. Èn slik kombinasjons-studie gikk nettopp opp i flammer og vi skal kikket på vraket for å se hva vi kan lære!

Immunsjokket – Studien som feilet

For ikke så veldig lenge side så gikk det en liten sjokkbølge gjennom immunterapi-feltet. En klinisk studie hvor en sjekkpunkt-blokker (PD-1), Keytruda, ble kombinert med en immun-modulator, IDO1-inhibitor, feilet.

Sjokket kom ikke av at en klinisk studie feilet. Det er en risiko alle i bioteknologi og medisin er klar over, og noe som ofte er mer sannsynlig en suksess. Nei, sjokket kom av at nettopp denne kombinasjonen hadde gitt så gode resultater i tidligere kliniske forsøk. Flere følte seg altså trygg på at dette ville gå veien. Flere analytikere jobbet med sannsynligheter for suksess på godt over 50%. Men slik skulle det ikke gå.

Andre selskaper som utvikler IDO-inhibitorer fikk noe å tenke på og NewLink Gentetics (NLNK) valgte å skrinlegge en planlagt studie for å gå tilbake til tegnebrettet. Det var rett og slett en reality-check! Bioteknologi er “risky business”.  Milliarder i børsverdi ble barbert vekk. Men kan vi trekke noen lærdommer fra dette til de norske selskapene som operer innenfor immunterapi, eller driver med kombinasjons-studier? Og kanskje viktigst av alt, var dette noe vi kunne sett komme?

Dette er viktig å tenke på ved kombinasjons-studier

Først så må vi kikke litt på hvordan disse studiene er bygget opp og bli kjent med noe som kalles historisk kontroll.

Kliniske studier i tidlige faser bruker ofte historisk kontroll

I begynnelsen av de kliniske studiene, som da vil være fase I/II studier, så vil selskapene ofte ikke ha randomiserte kontroller uten deres medikament. Det betyr at de bruker historiske data som kontroll. Det vil si at en studie som er gjort en gang i fortiden blir sammenliknet med resultatene på en studie gjort nå. Dette kaller vi historisk kontroll. La meg forklare mer spesifikt med et eksempel fra BGBIO.

Eksempel fra BerGenBio

BGBIO sitt medikament Bemcentinib prøves i flere forskjellige krefttyper. En slik er lungekreft hvor pasienter har fått tilbakefall etter tidligere behandlinger. Nå, som et siste forsøk så får pasientene en kjemoterapi som heter Doxcetaxal kombinert med Bemcentinib. For å se hvor bra denne kombinasjonen er så vil de sammenlikne resultatet fra denne studien med tidligere studier hvor Doxceraxal har blitt gitt alene, noe som heter monoterapi. Tidligere studier har da vist en respons på mellom 0-14% så dette er resultatene de prøver å slå.

Gjelder for både PCI Biotech og Targovax

Både PCIB og TRVX gjør, som BGBIO, kliniske studier hvor, ett eller flere, av deres medikamenter kombineres med en allerede godkjent behandling. For å kunne bedømme hvor gode eventuelle resultater er med en gang de slippes så må du være klar over hvilke historiske kontroller som gjelder. I PCIB sitt tilfelle så vil det da være pasienter med extrahepatic-gallegangskreft som har mottatt gemcitabine og cisplatin og hvor tumor ikke kan opereres bort.

Det kan også være greit å vite hvordan historiske kontrollstudier er forskjellig fra den studien ditt selskap kjører. Da tenker jeg på både pasientgrunnlaget og hvordan pasientene behandles. Er pasientene sykere, friskere, eldre, eller er det forskjeller i kriteriene som inkluderer eller ekskluderer pasienten mellom studiene? Det er mye å holde styr på, men kan du dette så stiller du veldig sterkt til å agere riktig når data plutselig slippes.

Første lærdom fra Incyte sin studie – Historisk kontroll er ikke det samme som randomisert kontroll

Incyte ville i sin studie finne effekten av å kombinere sin IDO1-inhibitor med sjekkpunkt-blokkeren, Keytruda, i pasienter med føflekkreft. Keytruda hadde allerede vist en bra effekt på egenhånd, men Incyte viste i tidlige studier at de kunne øke effekten av Keytruda med nesten det dobbelte ved å tilsette sin IDO1-inhibitor. Eller, det kunne det i alle fall se ut som når de kikket på Keytruda alene som en historisk kontroll. Svaret ble noe helt annet.

Når de kjørte en studie hvor pasienter enten fikk Keytruda alene eller Keytruda + IDO1-inhibitoren så forsvant plutselig effekten av kombinasjonen. Keytruda alene var like effektiv som Keytruda + IDO1-inhibitoren. Denne typen studie blir kalt randomisert kontroll. Pasientene blir randomisert, altså tilfeldig valgt, for en av behandlingene.

Grunnen til at randomiserte forsøk gjøres er fordi pasientgrunnlag aldri vil være det samme. Med det så mener jeg at de pasientene som ble behandlet i den historisk kontrollen aldri blir 100% sammenliknbare med pasienter som inkluderes i den nye kliniske studien. Så hensikten er å fjerne mest mulige usikkerheter som kan oppstå rundt studier. Derfor er randomiserte studier ekstremt viktige.

Andre lærdom – Dårlig effekt som monoterapi kan være et varsko

Så, var det noen tegn på at studien til Incyte ville feile? Noen mener det var tilfellet og stiller seg heller uforstående til at folk ikke så dette komme. Gyawali og Prasad publiserte i 2017 en studie hvor de kikket på flere medikamenter innen kreftbehandling. Deres konklusjon var at medikamenter som gir liten til ingen effekt som monoterapi kun vil gi marginal eller ingen effekt i en kombinasjon.

Incyte sin IDO1-inhibitor viste liten til ingen effekt alene, og derfor ante noen allerede da at dette ikke ville gå veien. Nå skal det sies at vi har eksempler innen medisin som motsier akkurat dette punktet, så det er ikke en vedtatt sannhet.

Avsnittene over legger en liten skygge over PCIB, TRVX og BGBIO, tre selskaper som alle fokuserer på kombinasjons-studier. Tre selskaper som har medikamenter som bygger på at de skal fungere best sammen med andre legemidler. Hvor gode ville disse medikamentene vært som en potensiell monoterapi?

Ikke få panikk av en studie

Jeg håper ikke eiere av PCIB, TRVX eller BGBIO  fikk hjertebank av det de nettopp leste. Jeg ville ikke fått panikk av kun denne en studien. Selv om studien er fra 2017 så mener jeg at vi beveger oss mot en medisinsk hverdag som i økende grad guides av biologisk data. Dette gjelder også for kombinasjoner. Noen medikamenter gir stor biologisk mening som en komponent av en kombinasjon. Jeg tror derfor at vi også i økende grad kommer til å se kombinasjoner som gir bedre effekt sammen, enn hver for seg. PCIB, TRVX og BGBIO har alle gode grunner til håpe at deres kombinasjon skal fungere på en slik måte. Men, ha denne studien i bakhode, og husk på risikoen involvert. Det er ingen “sure thing” i bioteknologi.

-Lars Mørland Knudsen

Disclosure: Jeg er har selv aksjer i Targovax, BerGenBio, Nordic Nanovector og MSD som nevnes i innlegget. Du kan hele tiden følge mine investeringer på Shareville. Synspunktene jeg kommer med her er mine egne og jeg mottar ikke noe form for kompensasjon fra selskapene jeg nevner. Dette skal heller ikke anses som investeringanbefalinger og vær klar over risikoen som kan fremkomme av å investere i aksjer som blir nevnt.